Năm 334 TCN, vua xứ Macedonia là Alexandros III (sau đó nổi tiếng với danh hiệu Alexandros Đại Đế) thống lĩnh liên quân Macedonia - Hy Lạp xâm lăng đế quốc Ba Tư. Cuối năm 332 TCN Alexandros Đại Đế chiếm được Ai Cập trong tay Ba Tư. Ngày 7 tháng 4 năm 331 TCN Alexandros ra lệnh xây một thành phố mới, mang tên ông: Alexandria, tại địa điểm của một thành phố xưa, đã có từ thời các pharaon, là thành Rhakotis. Vì vậy, người Copt, con cháu của người Ai Cập nguyên thủy, vẫn gọi Alexandria là Rakota.

Trong thời gian đầu, người ta thường gọi Alexandria của Ai Cập[1] (và ngày nay tiếng Ý vẫn còn gọi Alessandria d'Egitto) vì Alexandros Đại Đế đã ra lệnh xây rất nhiều thành phố mang tên ông.[2] Thành phố được quy hoạch bởi kỹ sư Dinocrates [3], với những con đường thẳng tắp, ngăn ra những khu phố hình vuông hoặc chữ nhật. Lúc bấy giờ chu vi của thành phố đã đo được khoảng 14 đến 16 km!

Alexandros Đại Đế qua đời năm 323 TCN. Một viên cận thần của ông là Ptolemaios hùng cứ Ai Cập và lập nhà Ptolemaios, lấy Alexandria làm thủ đô. Nhà Ptolemaios đã xây cho Alexandria khu văn hóa, thư viện, ngọn hải đăng, lăng Alexandros Đại Đế và nhiều kiến trúc khác. Dân số Alexandria lên đến 1 triệu người vào khoảng năm 230 TCN và được coi là thành phố đông dân nhất thế giới mà người Âu biết được lúc bấy giờ.

Ai Cập bị La Mã chiếm năm 30 TCN, và Alexandria trở thành thủ phủ của tỉnh Ai Cập trong đế quốc La Mã. Năm 115, có nội chiến giữa người Hy Lạp và Do Thái, khiến Alexandria bị tàn phá. Hoàng đế La Mã là Hadrian ra lệnh cho kiến trúc sư Decriannus chỉ huy xây lại thành phố. Ngày 21 tháng 7 năm 365, Alexandria bị sóng thần tàn phá (Vụ động đất năm 365 tại đảo Crete),[4]

Ngày 8 tháng 11 năm 641, tướng Ả Rập là Amr ibn al-As ký hoà ước tiếp thu Alexandria trong tay đế quốc Đông La Mã. Từ đó Alexandria nằm trong vùng kiểm soát của người Ả Rập. Tên Alexandros vốn được Ả Rập hóa là Iskandar [5] và Alexandria được người Ả Rập gọi là Iskandariya. Các chính quyền Ả Rập đặt thủ phủ ở Fustat và Cairo [6]. Alexandria lùi về vị trí thành phố thứ nhì của Ai Cập, và đại khái giữ ngôi vị này cho đến ngày nay.

Quân Pháp của Napoléon chiếm Alexandria ngày 2 tháng 7 năm 1798. Quân Anh bao vây gần 6 tháng và chiếm Alexandria ngày 2 tháng 9 năm 1801. Tiếp theo đó Alexandria về tay tổng đốc Muhammad Ali của đế quốc Ottoman, người dựng lên một nước Ai Cập tự trị. Muhammad Ali cho xây lại thành phố khoảng năm 1810 và đến năm 1850 thì Alexandria lại có được vẻ huy hoàng của thời xưa.

Từ năm 1869, khi kênh Suez được khánh thành, Alexandria lại trở thành trung tâm buôn bán quan trọng nhất Ai Cập, với nhiều sắc dân nước ngoài đến định cư: người Hy Lạp, người Ý, người Pháp...

Năm 1882, Anh quốc đưa quân vào chiếm Ai Cập và Sudan. Trong cuộc xâm lăng này Alexandria bị hải quân Anh bắn phá vào tháng 7 năm 1882, trước khi bị người Anh chiếm lấy.